1月6日，中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所錢友存研究組在Nature Immunology上發(fā)表題為“The IL17REL gene encodes a decoy receptor of IL-17 family cytokines to control gut inflammation ”的研究論文。該研究揭示了人源IL-17受體家族新成員IL-17REL在炎癥性腸病（Inflammatory bowel disease，IBD）中的重要保護(hù)作用，并明確了其在IBD易感性中的關(guān)鍵功能。研究發(fā)現(xiàn)，IL-17REL可作為一種特異性的內(nèi)源性“誘餌受體”（decoy receptor），通過競爭性阻斷IL-17家族細(xì)胞因子與其經(jīng)典受體的結(jié)合，從而抑制IL-17信號(hào)通路的激活及下游炎癥相關(guān)基因的表達(dá)，進(jìn)而限制腸道炎癥反應(yīng)并抑制IBD的發(fā)生與發(fā)展。
炎癥性腸病是一類發(fā)生于腸道的慢性炎癥性疾病，主要包括克羅恩?。?/span>Crohn’s disease，?CD）與潰瘍性結(jié)腸炎（Ulcerative colitis，UC）。IBD的發(fā)病率在全球范圍內(nèi)持續(xù)上升，已逐漸成為嚴(yán)重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題。流行病學(xué)與遺傳學(xué)研究提示，遺傳易感性與多種環(huán)境因素的共同作用是IBD發(fā)生發(fā)展的重要基礎(chǔ)。為系統(tǒng)解析遺傳因素在IBD中的作用，大量基于全基因組關(guān)聯(lián)分析（Genome-wide association study，GWAS）及外顯子測(cè)序的遺傳學(xué)研究已鑒定出超過240個(gè)與IBD相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（Single nucleotide polymorphism，SNP）位點(diǎn)。然而，絕大多數(shù)IBD相關(guān)遺傳位點(diǎn)的功能尚不清楚，這些變異是否直接參與IBD的病理過程及其具體分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步系統(tǒng)研究。
IL17REL是由GWAS發(fā)現(xiàn)的一個(gè)IBD相關(guān)基因，經(jīng)預(yù)測(cè)其編碼蛋白與IL-17RE相似，但其是否可以被轉(zhuǎn)錄成mRNA并被翻譯成蛋白尚不得而知。研究團(tuán)隊(duì)通過對(duì)IBD患者組織樣本進(jìn)行系統(tǒng)分析，結(jié)合RNA原位雜交和免疫組織化學(xué)等手段，首次證實(shí)IL17REL可在巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞和B細(xì)胞等免疫細(xì)胞中被誘導(dǎo)表達(dá)，并進(jìn)一步明確了轉(zhuǎn)化生長因子β（TGFβ）在其誘導(dǎo)表達(dá)中的關(guān)鍵作用。
盡管IL-17REL蛋白缺乏經(jīng)典信號(hào)肽序列，研究發(fā)現(xiàn)其可依賴于ATP-P2RX7-GSDMD通路釋放至胞外。胞外IL-17REL以濃度依賴的方式競爭性結(jié)合IL-17RA所識(shí)別的多種IL-17配體成員，包括IL-17A、IL-17C和IL-17F，從而顯著抑制IL-17信號(hào)下游炎癥因子基因（如 IL1B、IL6、CXCL1?和 CXCL2）的表達(dá)。此外，人源IL-17REL蛋白與小鼠來源的IL-17A、IL-17C及IL-17F之間表現(xiàn)出較強(qiáng)的交叉結(jié)合能力。在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中，人源IL17REL基因敲入小鼠可顯著緩解TNBS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎病理表現(xiàn)。
基于此前遺傳學(xué)研究已發(fā)現(xiàn)IL17REL存在兩個(gè)與IBD顯著相關(guān)的單核苷酸多態(tài)性（SNP）突變位點(diǎn)，研究人員進(jìn)一步通過功能實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證了這些突變的致病機(jī)制。體外實(shí)驗(yàn)表明，突變型IL-17REL蛋白顯著喪失了與IL-17A、IL-17C和IL-17F的結(jié)合能力，并失去了對(duì)IL-17信號(hào)通路的拮抗作用。在體內(nèi)模型中，攜帶突變型IL17REL基因的敲入小鼠（hIL17RELG70R/L333P-KI）完全喪失了野生型IL-17REL在TNBS誘導(dǎo)性結(jié)腸炎中的保護(hù)效應(yīng)。在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步評(píng)估了IL-17REL重組蛋白的治療潛力。結(jié)果顯示，系統(tǒng)性給藥野生型IL-17REL蛋白能夠顯著改善TNBS誘導(dǎo)的小鼠結(jié)腸炎，而突變型IL-17REL蛋白則不具備治療效果。
研究團(tuán)隊(duì)長期從事IL-17家族細(xì)胞因子及其受體的研究，取得一系列研究成果（Nat. Immunol.?2011; Nat. Med.?2012; Immunity?2014, 2015, 2019）。本研究首次鑒定并系統(tǒng)闡明了IL-17家族的誘餌受體IL-17REL，解析了其表達(dá)調(diào)控機(jī)制及免疫功能，并明確其功能性突變是IBD的重要遺傳致病因素之一。這一發(fā)現(xiàn)不僅為深入理解IBD的發(fā)病機(jī)制提供了新的理論框架，也為開發(fā)靶向IL-17信號(hào)通路的創(chuàng)新治療策略提供了全新的潛在靶點(diǎn)。
中國科學(xué)院上海營養(yǎng)與健康研究所錢友存研究員及楊濤副研究員為該論文的共同通訊作者，博士后李琦為論文第一作者。該工作得到了同濟(jì)大學(xué)附屬第十人民醫(yī)院劉占舉教授，中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越中心宋昕陽研究員等的寶貴支持。該研究得到國家自然科學(xué)基金和科技部國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃等項(xiàng)目支持。
圖：野生型而非突變型IL-17REL蛋白通過競爭性結(jié)合IL-17配體成員并抑制下游基因表達(dá)以實(shí)現(xiàn)治療炎癥性腸病效果
原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41590-025-02368-4
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